 | Audrey Eisen, newyorkese di 64 anni malata di artrite, era appena ritornata dalla farmacia con una confezione di Aleve lo scorso dicembre quando, accendendo il computer, lesse la notizia che il farmaco provocava infarti. In quattro mesi, da quando il Vioxx è stato ritirato dal commercio dalla stessa industria produttrice, la Merck, sempre perché ritenuto rischioso per il cuore, Eisen aveva già cambiato tre medicine. E anche sulla seconda, il Celebrex, si sono abbattuti i sospetti che possa avere gravi effetti collaterali. La signora Eisen, professoressa in pensione, ha riportato in farmacia l'ultima confezione acquistata. Le altre erano già finite nel gabinetto.
Come Audrey Eisen, fotografata nella sua bella casa sul New York Times sotto un titolo che recita «Vioxx. Celebrex. Ora Aleve. Che cosa deve pensare un paziente?», si saranno sentite migliaia di altre persone, in tutto il mondo, che da mesi o da anni si affidano ad antidolorifici ritenuti migliori di quelli di vecchia generazione come l'aspirina perché fanno lo stesso lavoro, senza però causare mal di stomaco e ulcere. O quelli che, nell'estate di quattro anni fa, hanno sentito delle morti attribuite al Lipobay, nuova statina anticolesterolo? O quelli che leggono degli antidepressivi che invece di far uscire dal tunnel dell'angoscia favoriscono comportamenti suicidi?
Già, che cosa deve pensare un paziente, convinto di prendere le medicine per stare meglio, cui viene detto che quelle stesse medicine sono invece potenziali killer? «Che il caso Vioxx ha fatto esplodere una serie di problemi che erano già stati sollevati sulla sicurezza dei farmaci» risponde Silvio Garattini, direttore dell'Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano. «Si ha la netta impressione che siano un po' troppi quelli che arrivano sul mercato come medicine innovative, ottimamente tollerate, di cui nel giro di pochi anni o addirittura mesi si scoprono controindicazioni, e che subiscono restrizioni, fino alla sospensione».
Il caso del Vioxx ha messo in luce verità nascoste del mondo dei farmaci, legami pressoché inestricabili tra chi produce le medicine, chi dovrebbe valutarne l'efficacia e i rischi, chi regolamenta la loro commercializzazione e chi li prescrive. Al processo a porte aperte che si è svolto la scorsa settimana nella sala da ballo di un albergo di Washington sono state messe sotto accusa carenze e negligenze da parte della Food and drug administration, l'ente americano che regolamenta e controlla i farmaci. Tra gli accusatori più accaniti c'era David Graham, scienziato, che lavora alla stessa Fda, secondo il quale né l'agenzia pubblica né l'azienda produttrice del Vioxx, la Merck, hanno fatto nulla per allertare sui rischi legati all'uso del farmaco, noti già dal 2000. Un comitato di esperti dell'Fda ha votato con uno stretto margine, 17 voti contro 15, per il ritorno sul mercato del medicinale, con l'aggiunta però di nuove restrizioni su dosi e durata della terapia, e ha sollecitato cautele aggiuntive e limiti alla pubblicità per farmaci analoghi come Celebrex e Bextra della Pfizer. Ora si attende di vedere se la Fda avallerà queste raccomandazioni.
In Europa, l'Agenzia del farmaco (Emea), dopo due anni di discussioni iniziate quando comparvero i primi studi allarmanti su questi antinfiammatori chiamati Coxib, all'inizio del 2004 decise di inserire nei foglietti illustrativi precauzioni che più di recente sono diventate chiare controindicazioni per chi è a rischio di infarto e ictus. L'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha accolto questa decisione. «La vera domanda che non si è fatta in questi giorni è come mai è l'industria che ritira il farmaco, come è accaduto anche per la cerivastatina della Bayer, e non le agenzie regolatorie. Una distrazione oppure è il sistema che non funziona?» si chiede Garattini, che ha fatto parte dell'Emea per sette anni. «Chi approva i farmaci non è nelle migliori condizioni per decidere di ritirarli. È una specie di conflitto di interessi psicologico: si cerca sempre di trovare una soluzione che non sia estrema, come correggere i foglietti illustrativi». Alla fine, queste restano iniziative formali, una specie di alibi: noi ve l'abbiamo detto, se poi voi non leggete...
Secondo Garattini, è necessario creare un organismo di controllo sui farmaci super partes, più attento ai danni, che vigili e che quando cominciano ad accumularsi dati preoccupanti ne dia informazione ai medici e al pubblico. Un organismo analogo a quello che, dopo gli ultimi scandali, si vuole organizzare negli Stati Uniti, il Drug safety oversight board. Questa mossa servirebbe anche a correggere un'altra anomalia: l'Emea, che deve tutelare la salute di milioni di persone in Europa, dipende dalla direzione Industria e non da quella della Sanità. «Il sospetto è che prevalgano i desiderata dell'industria nelle decisioni prese sui farmaci. Che tra l'altro non devono essere neppure motivate pubblicamente. Le ragioni di chi vota no restano segrete».
CRONACA DI UN DISASTRO
2000
Uno studio registra un incremento di 5 volte di incidenza di infarto nei pazienti trattati con rofecoxib (Vioxx) rispetto al gruppo trattato con naprossene.
2001
In una metanalisi che valuta il rischio di eventi cardiovascolari con i Coxib, gli autori concludono: «Prescriverli con cautela a pazienti a rischio cardiovascolare».
2002
Le autorità sanitarie francesi chiedono all'Emea di riconsiderare il profilo rischio/beneficio dei Coxib per sicurezza cardiovascolare, gastrointestinale, reazioni cutanee e ipersensibilità gravi.
2003
L'Emea riconosce l'efficacia ma chiede modifiche sostanziali al foglietto illustrativo di tutti i Coxib.
2004
Uno studio mostra che, alla dose di 25 mg/giorno di rofecoxib (Vioxx), raddoppiano infarti e ictus. A settembre, la Merck ritira il Vioxx dal commercio. Si stima che i decessi siano stati tra 88 mila e 140 mila. |
La domanda da cui partire è: come si è arrivati al punto in cui è difficile anche solo riuscire a districare gli interessi dei pazienti da quelli dell'industria farmaceutica? Un'accusa esplicita è formulata da Marcia Angell, medico, a lungo direttore del New England Journal of Medicine, la più autorevole rivista al mondo di medicina, che dopo aver dato l'addio a quel mondo ha vuotato il sacco sui cambiamenti cui ha assistito nel corso degli anni: l'industria farmaceutica «negli ultimi due decenni si è allontanata di molto dal suo scopo nobile originario di scoprire e produrre nuovi farmaci utili» e si è invece trasformata «in una macchina di marketing per vendere farmaci di dubbia efficacia». Parole dure. Ma Angell va avanti.
Al di là della retorica che vuole i colossi dell'industria dei farmaci impegnati in ricerche innovative per portare a milioni di pazienti cure sempre più efficaci, i numeri dicono altro: gli investimenti in ricerca e sviluppo rappresentano una voce piccola nel fatturato delle imprese, mai più del 20 per cento, spesso assai meno, anche se le cifre esatte non vengono di solito rivelate. Le spese per la promozione dei farmaci variano invece tra il 20 e il 40 per cento del fatturato annuo delle industrie.
Quello dell'industria farmaceutica è un settore in cui bisogna inventare di continuo e, secondo Philippe Pignard, che ha lavorato per 17 anni nei laboratori farmaceutici in Francia, il ritmo di innovazione è rallentato. La maggioranza delle medicine immesse sul mercato sono cosiddette «me too», cioè farmaci fotocopia prodotti dalle varie industrie che introducono solo piccole variazioni. Le grandi fusioni degli ultimi tempi tra gruppi sono una risposta alla crisi. Secondo Garattini hanno influito sull'originalità della ricerca: «Viene fatta solo in pochi centri, si concentra su poche aree con grande mercato da cui ci si aspetta un forte ritorno». Malattie rare o comuni che riguardano i paesi poveri sono a questo punto escluse.
Si difende dalle critiche («Anche se non mi sento un imputato» precisa) il presidente della Farmindustria Federico Nazzari: «La ricerca nel nostro settore è costosa, rischiosa, e ha tempi molto lunghi. E faccio notare che è per il 90 per cento finanziata dalle vendite». Solo una molecola su 10 mila di quelle ritenute potenzialmente utili arriva sul mercato.
Per portarcela, servono in genere una decina d'anni e 800 milioni di dollari di investimento. Angell sottolinea però che gli investimenti dell'industria, negli Usa, riguardano in genere le fasi finali della sperimentazione: spesso la ricerca sui farmaci veramente innovativi è finanziata quasi per intero con fondi pubblici.
In mancanza di scoperte rivoluzionarie in laboratorio, le multinazionali finiscono per cercare profitti sicuri in aree di mercato collaudate. Una strategia resa possibile dalle regole in vigore per l'approvazione dei farmaci. «Nella maggior parte dei paesi, per entrare in commercio una medicina deve dimostrare non di essere migliore delle vecchie, ma di non essere peggiore» spiega Nicola Magrini, direttore del Ceveas, il Centro per la valutazione dell'efficacia dell'assistenza sanitaria. Molti dei nuovi antibiotici messi in commercio non si sono dovuti dimostrare superiori ma semplicemente pari o non inferiori ai vecchi. Lo stesso è stato per i Coxib ora sotto accusa: «Non si era neppure certi della loro minore gastrolesività e c'erano dubbi sui rischi d'infarto» sottolinea l'epidemiologo Maurizio Bonati.
I FARMACI RITIRATI E QUELLI A RISCHIO
Cerivastatina (Lipobay/Baycol)
Appartiene alla classe degli anticolesterolo (statine) usati per prevenire eventi coronarici in pazienti con cardiopatie. Fu ritirato nel 2001 con l'accusa di aver causato numerosi decessi. Specie se associato ai fibrati provoca danni muscolari, fino a rabdomiolisi, con gravi conseguenze a livello renale e cardiaco.
Antidepressivi (Prozac, Zoloft, Paxil, Effexor)
Gli antidepressivi di nuova generazione, gli Ssri, che inibiscono la ricaptazione della serotina, erano considerati efficaci anche negli adolescenti. Nel 2004 la Fda e l'Emea hanno stabilito che non solo gli Ssri ma l'intera categoria degli antidepressivi aumenta il rischio di comportamenti suicidi nei pazienti pediatrici e negli adolescenti.
Cisapride (Cipril/Alimix)
Farmaco usato anche nei bambini contro il reflusso gastroesofageo: ritirato dal commercio nel 2000 dopo che Vanessa Young, una 15enne con lievi disturbi gastrici, morì di infarto a causa del farmaco. Negli Usa viene ancora prescritto, in casi particolari e sotto stretta sorveglianza del medico.
Sibutramina (Meridia/Reductil)
Sviluppata inizialmente come antidepressivo, si scoprì che poteva servire a perdere peso, facendo crescre i livelli di serotonina e noradrenalina. Fa aumentare la pressione arteriosa ed espone a rischio cardiovascolare anche fatale. Nel marzo 2002 il ministero della Salute sospende cautelativamente la vendita del farmaco e richiede all'Emea una rivalutazione del profilo rischio/beneficio. La sospensione della sibutramina è annullata nell'agosto 2002 ed è riammessa in commerco con precise controindicazioni e a uso specialistico.
Terapia sostitutiva ormonale
Nel 2002 uno studio su 16 mila donne, il Women's health initiative (Whi), che prendevano ormoni (estro-progestinici) in menopausa è stato interrotto prima della data prevista, il 2005, dopo 5 anni e due mesi: l'assunzione in dosi fisse di questa combinazione di ormoni ha evidenziato che i rischi erano superiori ai benefici: aumento di ictus, trombosi venosa, embolia polmonare e tumore al seno.
Rosuvastatina (Crestor)
Introdotta sul mercato nel 2003 è anch'essa sotto stretta sorveglianza, come tutte le altre statine. David Graham, dell'Fda, in contrasto con la sua Agenzia per la sicurezza sui farmaci sostiene sia necessario sottoporre a revisione il Crestor per gli alti rischi cui è associato: danni muscolari, come la rabdomiolisi, e insufficienza renale.
Valdecoxib (Bextra), Parecoxib (Dynastat), Celecoxib (Celebrex/Artilog/Solexa), Eterocoxib (Arcoxia, Algix, Tauxib), Lumiracoxib (Prestige, registrato in Europa, sospeso temporaneamente il lancio)
Appartengono alla classe dei nuovi antinfiammatori, i Coxib, inibitori selettivi della cox-2. Il rofecoxib (Vioxx) è stato ritirato, ma tutti i Coxib sono sottoposti a revisione da parte di Fda ed Emea: per valutare l'opportunità di mantenerli in commercio. L'Emea ha indicato forti limitazioni d'impiego, controindicazioni nei pazienti con malattia cardiaca o ictus, e ulteriori controindicazioni nei pazienti con ipertensione, precauzione nei pazienti a rischio cardiovascolare e utilizzo alla dose più bassa per un trattamento il più breve possibile.
Sartani Candersartan (Blopress, Ratacand) Eprosartan (Tevetenz), Irbersartan (Aprovel, Karvea) Losartan (Loortan, Losaprex, Neolotan), Telmisartan (Micardis, Pritor) Valsartan (Tareg, Valpression)
Sono antagonisti dei recettori dell'angiotensina-2, efficaci come antipertensivi, nell'insufficienza cardiaca e come nefroprotettori. Negli ultimi tempi hanno registrato una crescita vertiginosa di prescrizioni sostituendosi agli Ace-inibitori. In realtà, studi concludono che i sartani espongono a maggior rischio di infarto. |
In questo contesto, non stupiscono più di tanto episodi come quelli del Vioxx e degli altri Coxib. «Usati per breve tempo, probabilmente non darebbero problemi diversi da quelli degli altri analgesici. Il fatto è che sono diventati un farmaco per tutta la vita» dice Magrini.
In questa direzione ha spinto il marketing. «C'è stata un'avidità di mercato che ha spinto a usi eticamente non condivisibili». La stessa accusa è stata fatta agli antidepressivi Ssri: se ne è spinto l'uso addirittura per bambini e adolescenti, trascurando (o nascondendo) i gravi rischi che comportavano.
Le insidie sono nascoste anche nel modo stesso in cui viene condotta la sperimentazione sui farmaci. «Per quanto ampia e ben fatta, è comunque su un numero limitato di pazienti» dice Nazzari. «Gli eventi gravi emergono sui larghi numeri, nel lungo periodo, una volta che il farmaco è in commercio» prosegue Marco Bobbio, cardiologo. «All'esigenza della sicurezza si contrappone quella di introdurre il prima possibile sul mercato farmaci che magari possono curare dei pazienti».
In un contesto sperimentale è anche molto difficile studiare le interazioni tra farmaci, che invece capitano nel mondo reale. «Una soluzione è» dice Garattini «un monitoraggio attivo, un sistema di farmacovigilanza che non si basi come ora sulla segnalazione spontanea dei medici. Se ci fosse stato, il caso Lipobay, provocato dall'interazione tra cerivastatina e fibrati, non si sarebbe verificato».
Sembra che la storia sia destinata a ripetersi, se nel frattempo qualcosa non cambierà. Nel mirino c'è un'altra classe di farmaci, i sartani, antipertensiivi, sei molecole simili commercializzate sotto 12 etichette diverse. L'industria li sta spingendo perché sul mercato sostituiscano i vecchi Ace-inibitori prossimi alla scadenza del loro brevetto: avrebbero un miglior profilo rischio-beneficio. Uno studio apparso pochi mesi fa sul British medical Journal ha messo in discussione questa tesi affermando che, paradossalmente, pur abbassando la pressione, potrebbero esporre a maggior rischio di infarto. Conclude la rivista: «Ai pazienti andrebbe detto».
GLI 11 COLOSSI DI BIG PHARMA
I profili delle maggiori industrie farmaceutiche con i loro punti di forza e le loro debolezze. Alcune stanno cercando di diversificare i loro prodotti e gli obiettivi della loro ricerca. Altre rinunciano a settori del mercato per occuparne di nuovi, più redditizi. Altre ancora si fondono e danno vita a mega-aziende.
PFIZER
La multinazionale Usa ricava l'86 per cento del suo giro d'affari dai farmaci (suo è il Viagra), ma è presente anche nella salute animale (6,3 miliardi di dollari sulle vendite totali di 52,51 miliardi nel 2004). Un quinto dell'attività viene dall'anticolesterolo Lipitor, il cui brevetto è contestato dai produttori di generici. Il suo antinfiammatorio Celebrex ha le stesse caratteristiche del Vioxx (Merck), ma non è stato ritirato dal mercato.
NOVARTIS
I farmaci sono al primo posto (oltre il 60 per cento del giro d'affari nel 2004) del gruppo svizzero, che punta anche sui generici (con la filiale Sandoz), sui farmaci veterinari, sul settore della nutrizione e sui medicinali da banco (il 7 per cento dell'attività). L'antinfiammatorio Prestige, stessa classe terapeutica del Vioxx (Merck), è sotto accusa per aver causato problemi cardiaci. L'indice di borsa di Novartis è in ascesa.
ASTRAZENECA
Il laboratorio anglo-svizzero ha il 97 per cento dei ricavi dal settore medico, e una posizione di primo piano nei settori cardiovascolare, respiratorio e gastroenterologico, in oncologia e anestesia. Il Mopral (antiulcera), brevetto scaduto nel 2004, è stato uno dei farmaci più venduti al mondo. Ma il gruppo è in crisi: il Crestor (anticolesterolo) avrebbe causato morti. Il nuovo anticancro Iressa non darebbe i benefici sperati. Il titolo in borsa è scesa.
JOHNSON&JOHNSON
Creato nel 1885, il gruppo Usa ha tre poli: farmacia e biotecnologie, con molecole per cancro e anemia, epilessia, malattie psichiche; parafarmacia; e una divisione per lenti a contatto, strumenti chirurgici e cardiovascolari. L'acquisto della Guidant, leader di apparecchi cardiaci e vascolari, diluisce il peso della farmacia ancorando il gruppo in un settore esteso come quello della salute.
ROCHE
Per il colosso svizzero, il 27 per cento dei ricavi viene da un'attività non medica (diagnostica). È uno dei laboratori che investe di più nelle biotecnologie: nel 1990 ha preso il controllo di Genentech, di Pcr Technology nel '91, di Böhringer Mannheim nel '98, di Chugai nel 2002. Il 40 per cento delle vendite viene da 13 molecole ottenute con biotecnologie. Il Roaccutane è stato accusato di provocare turbe del comportamento.
SANOFI-AVENTIS
L'obiettivo è la fusione fra i gruppi francesi Sanofi-Synthélabo e Aventis. La società, che realizza il 95 per cento del suo giro d'affari con i farmaci senza prescrizione, tenta di diversificarsi con i generici, con il marchio Winthrop. Sanofi-Aventis ha un portafoglio di 2.650 farmaci, il doppio di Pfizer: nel gruppo americano l'80 per cento delle vendite viene da una ventina di prodotti, Sanofi arriva a questa percentuale con 64 farmaci.
GLAXOSMITHKLINE
Per il gruppo inglese l'85 per cento del ricavo viene dai farmaci. Benché abbia molte molecole in via di sviluppo (quasi 90), i farmaci che potrebbero rilanciarne l'attività e sventare la minaccia dei generici tardano ad arrivare. Si prevede una crescita lenta fino al 2007, seguita da un boom. Il gruppo ha fatto investimenti notevoli nel settore ricerca e sviluppo, per automatizzarlo il più possibile riducendo i ritardi nella creazione di nuovi medicinali.
MERCK
Dopo il ritiro del Vioxx, che avrebbe causato circa 100 mila eventi cardiovascolari, Merck potrebbe affrontare 575 processi. Gli insuccessi si accumulano: un tribunale Usa ha deciso che i brevetti del Fosamax (antiosteoporosi) scadranno nel 2008, dieci anni prima del previsto. Il farmaco star resta l'anticolesterolo Zocor, con vendite calate del 5 per cento nel 2004. La caduta del titolo in borsa alimenta le voci di un'offerta pubblica di acquisto.
BRISTOL–MYERS SQUIBB
L'82 per cento dei profitti del gruppo americano viene dai farmaci. Nel 2001 ha acquistato la filiale farmaceutica di DuPont. L'azienda ha ceduto i suoi farmaci da banco per concentrarsi sulla ricerca contro Alzheimer, diabete e obesità. Un forte investimento nella società biotecnologica Imclone le ha procurato problemi con le autorità americane. Bms commercializza negli Usa il Plavix, uno dei farmaci di punta di Sanofi-Aventis.
BAYER
Il gruppo tedesco che ha creato l'aspirina ha ridotto la sua posizione nel settore farmaceutico, che rappresenta solo il 37 per cento di un'attività molto diversificata. Ha acquistato, nel 2004, la divisione farmaci da banco di Roche e oggi è uno dei protagonisti di questo mercato: il 25 per cento della sua attività. Colpito, nel 2001, dal ritiro dell'anticolesterolo Baycol, sospettato di aver causato morti, non ha finito di indennizzare le vittime o i loro familiari.
ABBOT
Il gruppo americano è presente su cinque segmenti di prodotti: farmaci (oltre il 50 per cento del giro d'affari), diagnostica, prodotti tecnici per ospedali, pediatrici e nutrizionali. Il Meridia, antiobesità, è stato messo sotto accusa da David Graham della Fda. In compenso, l'Humira, contro i dolori artritici, ha approfittato del ritiro del Vioxx: non pare avere controindicazioni per i pazienti con malattie cardiovascolari. |
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